马来酸奈拉替尼片

本品主要成份为马来酸奈拉替尼片。

本品适用于人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性的早期乳腺癌成年患者，在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗。

40mg。

1、在前两个疗程（56d）中，推荐使用洛哌丁胺预防腹泻，开始服用本品时至第14天，洛哌丁胺的剂量为一次4mg，3次/日，第15-56天，洛哌丁胺的剂量为一次4mg，2次/日，第57-365天洛哌丁胺的剂量为一次4mg，需要时服用，调整洛哌丁胺的剂量，使患者大便的次数为每天1-2次。如果洛哌丁胺不能控制腹泻，可以加用其他治疗腹泻药物，也可暂停用药或降低剂量。

2、本品推荐剂量为240mg，1次/日，口服，进餐时服用，连用1年。本品不可掰开或压碎服用，每天应在同一时间服用。如漏服，不用补服，第2天按原定时间服用。

3、剂量调整：如发生不良反应，请按如下所述调整剂量。

如出现3级不良反应，应暂停用药3周，直至恢复至≤1级，降低剂量至200mg，重新开始，如上述情况再次发生，暂停用药3周，直至恢复至≤1级，降低40mg剂量重新开始，每次出现按上述步骤和剂量调整，如果患者不能耐受120mg的剂量，应永久停药。

1级腹泻（每天排便次数较基线增加小于4次） 调整治疗腹泻药物的剂量，调整饮食。

2级腹泻（每天排便次数较基线增加4-6次，持续小于5d） 保持约2L的液体摄入，以避免脱水。

3级腹泻（每天排便次数较基线增加≥7次，大便失禁、需住院治疗、自理能力受限，持续<2d） 暂停用药，恢复至<1级后，重新以原剂量开始，并同时服用洛哌丁胺。

4级腹泻（致命性腹泻，需紧急干预）永久停药。

3级ALT升高（>5-20×ULN）或3级胆红素升高（>3-10×ULN）暂停用药，直至恢复至≤1级，评价是否其他原因导致，如在3周内恢复至≤1级，降低40mg剂量重新开始，如在此剂量下，仍出现，应永久停药。

4级ALT升高（>20×U1N）或4级胆红素升高（>10×ULN）永久停药。

其他不良反应（脱水、发热、低血压，肾功能衰竭、3或4级中性粒细胞减少）/2级腹泻持续≥5d或3级腹泻持续>2d暂停用药，每天保持液体摄入量约2L，以防止脱水，如1周内腹泻恢复至≤1级，重新以原剂量开始，如超过1周腹泻恢复至≤1级，降低40mg剂量重新开始，如再次发生，重复上述步骤进行剂量调整，如在120mg剂量下仍发生，应永久停药。

4、轻中度肝功能不全的患者不必调整剂量，重度肝功能不全的患者推荐剂量为一次80mg，1次/日。

1、严重不良反应为腹泻和肝毒性。

2、常见的不良反应包括腹泻、恶心，呕吐、腹痛胃炎、腹胀、口干、疲乏、血转氨酶升高、胆红素升高、尿路感染、体重减轻、食欲降低、脱水、肌肉痉挛、皮疹、鼻衄、指甲异常、皮肤皲裂。

1、动物实验证实，本品有胚胎毒性，孕妇禁用。

2、尚未明确本品是否经人乳汁排泌，鉴于其可能的不良反应，建议哺乳期妇女使用本品期间及末次剂量后1个月内请勿哺乳。

3、儿童使用本品的安全性和有效性尚未确立。

1、告诉患者，本品可导致严重的腹泻，应适当补充水分和电解质。

2、开始治疗前应检测患者总胆红素、ALT、AST及碱性磷酸酶水平，治疗头3个月，每月检查一次，继后每3个月检查一次。

3、本品可导致胆红素升高，告诉患者，如出现皮肤、巩膜黄染，应及时报告医生。

4、育龄期女性在治疗期间及治疗结束后至少1个月，应采取有效的避孕措施。

5、在治疗期间及治疗结束后至少3个月，男性患者的性伴侣应采取有效的避孕措施。

1、与兰索拉唑（质子泵抑制剂）合用，本品的Cmax降低71%，AUC降低65%，应避免合用。预期H2受体拮抗剂也会有相同的作用，本品也应避免与之合用。与抗酸药合用时，应间隔至少3h服用。

2、酮康唑可升高本品的Cmax321%，AUC升高481%，增加中毒的风险，本品应避免与中效，强效CYP3A4抑制剂合用（如波普瑞伟、克拉霉素，可比司他、考尼伐坦、丹诺普韦-利托那韦、地尔硫卓、埃替格韦-利托那韦、葡萄柚汁、艾代拉利司、茚地那韦-利托那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦-利托那韦、奈法唑酮、奈非那韦、帕他瑞韦-利托那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦-利托那韦、替拉那韦-利托那韦、醋竹桃霉素、伏立康唑、阿瑞吡坦、西咪替丁、环丙沙星、克霉唑、克唑替尼、环孢素、决奈达隆、红霉素、氟康唑、氟伏沙明、伊马替尼、托非索泮、维拉帕米）。

3、与利福平合用，本品的Cmax降低76%，AUC降低87%，本品应避免与中效、强效CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平、苯妥英、米托坦、恩扎鲁胺、贯叶连翘、波生坦、依法韦仑、依曲韦林、莫达非尼）合用。

4、本品可升高P-糖蛋白底物地高辛的血药浓度，合用时应密切监测地高辛的血药浓度，并根据血药浓度调整地高辛的剂量，本品可能抑制达比加群酯和非索非那定的转运。

本品为激酶抑制剂，能不可逆地与EGFR、HER2、HER4结合。体外实验显示，本品可降低EGFR和HER2的自体磷酸化，抑制MAPK和AKT向下游进行信号传导，从而起到抗肿瘤作用。本品的体内代谢产物M3、M6、M7、和M1均有药理活性。动物实验显示，本品可抑制小鼠移植的表达HER2和EGFR肿瘤的生长。

1、吸收：本品在剂量40-400mg时，药动学呈非线性，AUC的增加低于剂量增加。口服本品后，M3、M6、M7的血药浓度在2-8h达峰值。高脂肪餐可升高本品的Cmax1.7倍，升高AUC2.2倍。标准早餐升高本品的Cmax1.2倍，升高AUC1.1倍。

2、分布：本品的稳态分布容积为6433L，蛋白结合率>99%，且与浓度无关，主要与血浆白蛋白和a1-酸性糖蛋白结合。

3、代谢：本品主要经CYP3A4代谢，少部分经黄素单加氧酶代谢。本品口服后，循环中主要为原药，健康志愿者口服240mg/天，达稳态后，M3、M6、M7，M1的暴露量（AUC）分别占原药暴露量（AUC）的15%、33%、22%、4%。

4、消除：口服200mg放射性标记的本品，粪便和尿液中回收的剂量分别占97.1%和1.13%，服药后96h回收61%，10天可回收98%。

密封，不超过25℃保存。